Glicogenosi di tipo III: Terapia genica sperimentale

Pubblicati i primi risultati sperimentali grazie ad una collaborazione franco-italiana.

La glicogenosi di tipo III (GSDIII) è una malattia autosomica recessiva dovuta al deficit dell’enzima deramificante il glicogeno (GDE), caratterizzata dall’accumulo progressivo di glicogeno principalmente epatico e muscolare. Ne risulta un’importante alterazione del metabolismo epatico e della funzionalità muscolare. Ad oggi non è disponibile alcuna cura e la terapia generalmente essenzialmente si basa su indicazioni dietetiche e su misure di supporto.

Nel numero di marzo 2018 della prestigiosa rivista Molecular Therapy, viene pubblicato il primo risultato dell’applicazione della terapia genica, frutto di una importante collaborazione scientifica tra ricercatori di diverse istituzioni francesi (Genethon, Inserm, Evry, Università Parigi-Saclay; Università Pierre and Marie Curie Parigi 6 e INSERM U974,  Istituto di Miologia, Gruppo Ospedaliero Universitario La Pitié-Salpêtrière, Università la Sorbona, Parigi; Ospedale Universitario Raymond Poincaré, Garches; INSERM Lione e Università di Lione) ed italiana (Centro Dino Ferrari, Dipartimento di Fisiopatologia e Trapianti, Università di Milano, Unità di Neurologia, IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano) coordinati dal Prof. Federico Mingozzi.

Molecular Therapy

In un modello murino di GSDIII in grado di ricapitolare fedelmente le caratteristiche principali della malattia nell’uomo, è stata sviluppata e testata un’innovativa terapia di trasferimento genico basata su virus adeno-associati (AAV). In primo luogo, è stato indagato se la somministrazione dell’enzima lisosomiale alfa-glicosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno contenuto nel lisosoma, possa aiutare a diminuire gli accumuli di glicogeno citoplasmatici che sono la caratteristica della GSDIII. I risultati ottenuti dimostrano che l’overespressione di GAA, somministrato tramite vettore AAV, induce un decremento del contenuto di glicogeno nel fegato, ma non è in grado di risolvere completamente la malattia.

In seguito, è stato espresso l’enzima GDE nei tessuti deficitari mediante una tecnica chiamata dual-vector overlapping system. Questa tecnica prevede l’utilizzo di due vettori AAV, ciascuno codificante parte della sequenza genica dell’enzima GDE, che una volta entrati nella cellula sono in grado di ricostituire l’intera sequenza del gene e produrre una proteina funzionante. Tramite questa tecnica l’enzima GDE è stato espresso nel tessuto muscolare, nel quale ha permesso un recupero funzionale nell’animale sperimentale. Inoltre, tramite l’espressione dell’enzima GDE solo nel fegato determina un aumento della glicemia, il cui controllo è fondamentale per evitare le crisi ipoglicemiche tipiche della malattia.

I risultati forniscono una prova concreta della possibilità di correggere in vivo la glicogenosi di tipo III con l’uso di vettori AAV e indicano che per migliorare i sintomi metabolici e neuromuscolari della malattia è necessario il recupero del deficit enzimatico sia nel muscolo che nel fegato.

Ulteriori studi saranno necessari per ottimizzare il protocollo in fase pre-clinica e per muovere in seguito i passi necessari per affrontare una malattia orfana di terapie.

Il gruppo di lavoro del Centro Dino Ferrari, che ha preso parte al progetto di ricerca sulla terapia genica sperimentale per la glicogenosi di tipo III,  è diretto dal prof. Giacomo Comi, Responsabile del laboratorio di biochimica e Genetica.

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