Come curare la SMA

Come curare la SMA: terapie in campo, sperimentazioni in corso e prospettive per nuovi bersagli terapeutici

L’unica terapia che è attualmente approvata per il trattamento dell’ Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è Nusinersen (Spinraza) che è un oligonucleotide antisense in grado di legare il pre-mRNA di SMN2 e promuovere l’incorporazione dell’esone 7 nell’mRNA portando alla produzione della proteina funzionante.

Il farmaco viene somministrato per via intratecale tramite puntura lombare, sono previste 4 dosi ravvicinate di carico e successivamente il trattamento viene ripetuto ogni 4 mesi.

Diverse sperimentazioni hanno dimostrato l’efficacia di questa terapia nel migliorare l’andamento naturale della patologia senza evidenziare eventi avversi maggiori.

Il farmaco è stato inizialmente testato negli studi di fase III in doppio cieco ENDEAR, per pazienti con esordio infantile e CHERISH, per pazienti con esordio tardivo. In seguito ai risultati di analisi ad interim che avevano evidenziato un miglioramento nell’acquisizione delle tappe motorie e nelle capacità motorie (valutate tramite la scala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE)), entrambi gli studi sono stati interrotti e tutti i pazienti hanno continuato il trattamento in uno studio in aperto (SHINE). In particolare nello studio ENDEAR i pazienti trattati con nusinersen presentavano un’aspettativa di vita più lunga e la necessità di introdurre l’assistenza ventilatoria continua più tardiva, mentre nello studio CHERISH i pazienti trattati hanno presentato un incremento medio di 3 punti nella scala HFMSE dopo 15 mesi di trattamento.

Lo studio NURTURE che ha testato la somministrazione di nusinersen in pazienti presintomatici e più giovani di 6 mesi ha mostrato risultati incoraggianti, in quanto i pazienti trattati dopo 323 giorni hanno presentato un miglioramento nell’acquisizione delle tappe motorie, nessun decesso e la non necessità di assistenza ventilatoria.

(clinicaltrials.gov)

SMA: i farmaci in corso di sperimentazione

RG7800 e RG7916 sono piccole molecole modulatrici dello spilicing di SMN2 e favoriscono l’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA. Tali farmaci vengono assunti per via orale quotidianamente e presentano un distribuzione sistemica.

La molecola RG7800 è stata ritirata dalla sperimentazioni in quanto si è osservato che la somministrazione a lungo termine in un esemplare di primate non umano ha comportato tossicità oculare.
Sono invece tuttora in corso sperimentazioni con la molecola RG7916 in diverse coorti di pazienti. E’ stato dimostrato che la molecola RG7916 aumenta i livelli di SMN2 mRNA in pazienti con SMA in modo proporzionale alla dose di farmaco somministrata. Lo studio SUNFISH è una sperimentazione placebo-controllo volta a valutare sicurezza ed efficacia della molecola in paziente con SMA di tipo II e III con età compresa fra i 2 e i 25 anni e non deambulanti, mentre FIREFISH è uno studio in aperto per valutare l’efficacia e sicurezza del farmaco in pazienti con SMA di tipo I. Infine lo studio JEWELFISH è uno studio esplorativo in aperto per pazienti SMA che hanno partecipato precedentemente a studi con trattamenti con azione su SMN2.

SMA: la sperimentazione clinica con terapia genica

Incoraggianti risultati sono stati ottenuti nell’impiego di vettore virale adeno-associato (AAV) come terapia per sostituire il gene SMN1. Il vettore utilizzato è l‘AAV9 e viene somministrato con una unica dose endovenosa.

Il primo studio di fase I è stato condotto negli Stati Uniti in 15 bambini con SMA I, 3 hanno ricevuto il trattamento a basso dosaggio e 12 ad alto dosaggio. Dopo 20 mesi non si sono osservati decessi, tutti i pazienti sono liberi da ventilazione assistita continua e hanno presentato un miglioramento delle competenze motorie (stimato come incremento medio del punteggio alla scala di valutazione CHOP di 9.8 punti dopo un mese e di 15.4 punti dopo 3 mesi).

Dei 12 pazienti trattati con il dosaggio maggiore 11 hanno acquisito il controllo del capo, 11 mantengono la posizione seduta autonomamente, 9 sono in grado di rotolare e 2 di camminare senza aiuto. Sono attualmente in corso due studi di fase 3 negli Stati Uniti (STR1VE-US) e in Europa (STR1VE-EU) per pazienti con SMA1, uno studio di fase 1 (STONG) per pazienti con SMA II e uno studio di fase 3 per pazienti presintomatici (SPR1NT).

Gli studi volti all’individuare una terapia per la patologia si sono concentrati anche sulla ricerca di molecole neuroprotettrici o che migliorano il funzionamento delle cellule muscolari.
Olesoxime (TRO19622) è un composto simile al colesterolo, che presenta proprietà protettive mitocondriali agendo sulla permeabilità della membrane mitocondriale e che in studi pre-clinici si è dimostrato efficace nel ridurre la denervazione muscolare e l’attivazione della microglia. Uno studio di fase II placebo controllo seguito da uno studio di estensione in aperto per pazienti con SMA di tipo II e III non deambulanti era stato disegnato al fine di valutare efficacia e sicurezza di tale molecola. Per non raggiungimento della significatività in termini di efficacia, lo studio è stato interrotto.
Tirasemtiv (CK-2127107) è un attivatore della troponina che rallentando il rilascio degli ioni calcio, rende il sarcomero più sensibile all’effetto del calcio stesso e rinforza il meccanismo della contrazione. Questo composto aumenta inoltre la reazione muscolare all’impulso nervoso. E’ stato condotto uno studio di fase I che ha dimostrato la sua sicurezza e uno studio di fase II placebo controllo per validarne l’efficacia.
SRK-015 (ScholarRock) è un inibitore selettivo e locale della miostatina che promuove la differenzazione e la crescita delle cellule muscolari e aumenta la forza muscolare nei modelli murini di SMA. Uno studio di fase I è in corso mentre uno studio di fase II è in programma per il 2019.

Oggigiorno le possibilità terapeutiche per il trattamento della SMA sono molteplici, per ciascuna molecola è ancora in corso la raccolta dei dati per ottenere una visione più precisa dei benefici attesi e che permetta di effettuare un paragone fra le diverse molecole disponibili.
Modificando il decorso naturale della malattia, le nuove terapie danno origine a nuovi fenotipi clinici. Aperta è la discussione su quale sia la migliore terapia o combinazione di terapie somministrabili considerate le diverse vie di somministrazione (intratecale o endovenosa) e le caratteristiche del singolo paziente e diventa sempre più auspicabile l’inizio di un programma per eseguire lo screening neonatale che consenta quindi l’inizio della terapia il più tempestivo possibile.

 

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