Studio del ruolo molecolare e terapeutico della Statmina2 nell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA)

La Fondazione Cariplo ha devoluto un contributo di 250.000 € a sostegno della realizzazione di questo progetto sotto la responsabilità scientifica della Dott.ssa Federica Rizzo, giovane ricercatrice del “Centro Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano.

Il progetto ha durata biennale con inizio a gennaio 2022 e coinvolge, oltre ad un team di giovani ricercatori tra cui la dott.ssa Monica Nizzardo, anche un’equipe di Neurologi tra cui la Prof.ssa Stefania Corti e il Prof. Giacomo Pietro Comi della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

Grazie al finanziamento, inoltre, verranno implementate anche una serie di attività rivolte alla comunità scientifica, alle scuole e ai pazienti.

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Sommario

– PATOLOGIA

L’atrofia muscolare spinale (SMA) é una grave patologia neurodegenerativa dovuta a mutazioni autosomico-recessive del gene SMN (Survival MotorNeuron) ed è caratterizzata dalla morte di un particolare tipo di cellule, i motoneuroni del midollo spinale, ovvero i neuroni che trasportano i segnali dal Sistema Nervoso Centrale ai muscoli, controllandone il movimento, a seguito della riduzione della proteina SMN. La SMA di tipo 1, la forma più grave di malattia, è la più frequente causa genetica di morte nell’infanzia; ne esistono altre forme più tardive denominate SMA di tipo 2 e 3. Questa malattia causa nei pazienti una progressiva debolezza, atrofia muscolare, difficoltà nella deglutizione e respirazione. Le terapie attualmente approvate sono volte ad aumentare la produzione di SMN, la proteina carente nella SMA. Tuttavia, questi tipi di trattamenti sono completamente efficaci solo se somministrati precocemente e non è ancora certo se siano adatti anche per le forme di SMA meno gravi. É quindi necessario lo sviluppo di terapie complementari all’aumento dei livelli di SMN per il trattamento efficace dei pazienti di tutte le età e affetti da qualsiasi forma di SMA.

Per migliorare la strategia terapeutica è necessaria una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questa complessa patologia. Lo studio dell’espressione genica delle cellule dei pazienti rispetto a quello di soggetti sani può sicuramente fornire una chiave di svolta per l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici per la SMA, diversi ma complementari a SMN.

Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente condotto una complessa analisi di espressione genica in un modello umano in vitro costituito da motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), ottenute da fibroblasti cutanei di pazienti affetti da SMA e soggetti sani, che ha permesso di identificare dei nuovi bersagli terapeutici, dimostrando il loro possibile ruolo come modificatori della patologia (Rizzo et al., 2019). In particolare, tra i geni espressi in maniera diversa nelle cellule dei pazienti rispetto alle cellule dei soggetti sani, abbiamo identificato il gene Statmina2 (STMN2), che codifica per una proteina coinvolta nella rigenerazione degli assoni. In parallelo, altri gruppi di ricerca hanno osservato alterazioni di espressione del gene Statmina 2 anche nelle cellule di pazienti affetti da altre patologie neurodegenerative come la Sclerosi Laterale Amiotrofica (Klim et al. 2019; Melamed et al. 2019), supportando ulteriormente il possibile ruolo molecolare e terapeutico di questa proteina nelle malattie del motoneurone.

– PROGETTO

Il progetto finanziato ha lo scopo di studiare il ruolo molecolare e terapeutico della Statmina2 nella SMA come target complementare a SMN. Utilizzeremo modelli in vitro e in vivo di SMA già validati e disponibili nel nostro laboratorio. Nello specifico, lavoreremo sul modello murino della patologia, che presenta livelli ridotti di SMN e sviluppa un fenotipo simile alla patologia umana. Inoltre, ci serviremo del modello umano basato sulle cellule iPSC, già ottenute nel nostro laboratorio da pazienti e da soggetti sani (controllo), che verranno differenziate in motoneuroni, le cellule tipicamente affette nella patologia.

Questo progetto avrà un notevole impatto nel campo della neuroscienze, contribuendo ad un miglioramento della conoscenza della patogenesi della SMA, e offrirà la possibilità di individuare nuovi bersagli farmacologici complementari a quelli già esistenti, in modo da sviluppare nuovi approcci terapeutici per la SMA.

Piano sperimentale

Il progetto sarà sviluppato come segue:

Obiettivo 1: Studio del ruolo di Statmina2 nella patogenesi della SMA
In questo obiettivo studieremo le alterazioni di Statmina 2 nel nostro modello in vitro e in vivo di SMA cercando di capire se tali alterazioni correlino con carenza della proteina SMN (codificata dal gene causativo della SMA).

Obiettivo 2: Studio degli effetti terapeutici di Statmina2 nel modello in vitro di SMA
In questo obiettivo valuteremo il potenziale terapeutico di Statmina 2 nel modello in vitro di SMA. In particolare, analizzeremo le modificazioni dei marcatori di malattia nelle cellule dei pazienti dopo aver ripristinato la corretta espressione di Statmina2.

Obiettivo 3: Studio degli effetti terapeutici di Statmina2 nel modello in vivo di SMA
In questo obiettivo valuteremo il potenziale terapeutico di Statmina 2 nel modello in vivo di SMA. In particolare, analizzeremo il miglioramento del fenotipo patologico nel modello murino di SMA dopo aver ripristinato la corretta espressione di Statmina2 in fase presintomatica.

Dati preliminari-nostri lavori sulla SMA pubblicati su riviste scientifiche internazionali