Scopo del progetto

SMARD1: Terapia genica per l’atrofia muscolare con distress respiratorio di tipo 1 

L’atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1 (SMARD1) è una malattia del motoneurone autosomica recessiva fatale e la seconda più frequente forma di atrofia muscolare spinale dopo la SMA 5q (http://www.centrodinoferrari.com/patologie/atrofia-muscolare-spinale-smard1/). E’ caratterizzata da una progressiva paralisi muscolare con capacità cognitive integre e riguarda soprattutto l’età infantile. I bambini non hanno, o perdono presto, la capacità di camminare e di muoversi volontariamente, presentano precocemente una compromissione della muscolatura respiratoria e hanno difficoltà nella nutrizione, la loro intelligenza è però normale. Nella maggior parte dei casi questa malattia è precocemente fatale.

La SMARD1 è causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina immunoglobulina μ 2 (IGHMBP2), la cui mancanza porta ad una degenerazione dei motoneuroni, le cellule responsabili della trasmissione del segnale nervoso dal midollo spinale ai muscoli scheletrici responsabili dei movimenti volontari. Ad oggi non esiste una terapia efficace per tale patologia e sono pochi i programmi di ricerca o le strategie terapeutiche che vengono portati avanti al mondo.

Il Centro Dino Ferrari (Università degli Studi di Milano) IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico è divenuto un centro di riferimento internazionale per i pazienti affetti da questa patologia e le loro famiglie, sia per la possibilità di effettuare una diagnosi genetica, sia perché il laboratorio di Cellule Staminali Neurali del Centro Dino Ferrari è uno dei pochi gruppi a livello mondiale ad avere un programma di ricerca rivolto per questa patologia. In particolare l’obiettivo del nostro gruppo di ricerca è quello di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Nello specifico proponiamo di sviluppare un approccio di terapia genica per la SMARD1.

Infatti, poiché la SMARD1 è causata dal difetto di un singolo gene che determina una riduzione di una proteina, la terapia genica è la strategia potenzialmente più efficace per questa patologia.

Questa strategia consiste infatti nel trasferimento di una copia del gene “sano” all’interno delle cellule dell’organismo al fine di poter sostituire il gene “malato” non funzionante. Il punto di svolta nello sviluppo della terapia genica per le malattie neurologiche è stato la disponibilità di nuovi vettori non patogeni in grado di trasferire in modo efficiente e non invasivo il materiale genico al sistema nervoso centrale.

Questo ha consentito di effettuare il primo studio clinico di terapia genica per un’altra malattia monogenica del motoneurone, la SMA di tipo 1, con risultati molto promettenti. I dati, recentemente pubblicati (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29091557), dimostrano che i bambini SMA-1 trattati presentano infatti un miglioramento clinico con acquisizione della capacità di stare seduti, camminare e respirare in modo autonomo, quando usualmente senza cura si ha una paralisi progressiva con exitus precoce entro il secondo anno di vita.

Il progetto

Obbiettivo finale del nostro progetto è disegnare e realizzare un trial clinico simile a quello appena concluso nei pazienti SMA1 anche per i pazienti affetti da SMARD1.

Abbiamo recentemente dimostrato in un articolo pubblicato in Science Advances (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26601156), la potenziale efficacia terapeutica del trasferimento genico di IGHMBP2 “sano” con vettori virali non patogeni e biologicamente sicuri (AAV9). L’introduzione del gene “sano” nel modello murino affetto da questa patologia, permette il recupero completo del fenotipo patologico, compresa l’acquisizione di una normale sopravvivenza. Queste evidenze rappresentano le basi per proseguire verso studi clinici sull’uomo. Tuttavia, il percorso per arrivare alla sperimentazione clinica è lungo, necessita di ulteriori esperimenti pre-clinici e richiede un notevole supporto economico.

In particolare i nostri obiettivi sono:

1) eseguire uno studio clinico osservazionale e retrospettivo, raccogliendo i dati clinici di più casi possibili, per determinare con precisione la storia naturale della malattia e definire le misure di outcome funzionali più idonee, tutti aspetti non ancora chiari e definiti, ma necessari per disegnare un trial clinico;

2) definire a livello pre-clinico la finestra terapeutica del trattamento, un aspetto chiave e cruciale per la traslazione clinica. Si tratta di determinare se la terapia genica si possa applicare e quanto sia efficace quando sono già presenti sintomi e segni della malattia, condizione in cui si trova la maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi;

3) definire la dose e la via di somministrazione ottimale;

4) ottimizzare il costrutto clinical grade in termini di cDNA e di vettore virale;

5) eseguire ulteriori studi pre-clinici per validare il costrutto da utilizzare in clinica, in particolare studi di tossicologia e di riposta immunitaria;

6) ottenere la designazione di prodotto orfano e l’approvazione del disegno sperimentale del trial clinico dall’Agenzia Europe del farmaco (EMA).

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Si tratta sicuramente di un progetto ambizioso che si costruisce a partire dai dati e dalle conoscenze che abbiamo conseguito in questi anni, come dimostrato dalle nostre pubblicazioni. Ciascuna parte del progetto, anche tenendo conto degli investimenti precedenti, è particolarmente onerosa, e dovrà essere costruita utilizzando i fondi disponibili al fine di produrre lavori scientifici in grado di supportare anche l’acquisizione di altri finanziamenti. Stiamo già lavorando all’obiettivo 1 grazie ai Neurologi e ai Ricercatori che lavorano attualmente nel nostro Dipartimento.

Aggiornamento 2019 sullo sviluppo di un approccio di terapia genica per l’atrofia muscolare con distress respiratorio di tipo 1 (SMARD1)

Obbiettivo finale del nostro progetto è disegnare e realizzare un trial clinico di terapia genica basato sul trasferimento genico con vettori AAV9, simile a quello appena concluso nei pazienti SMA1, anche per i pazienti affetti da SMARD1, come sopra descritto. L’introduzione del gene “sano”, tramite la terapia genica, permetterebbe infatti di agire direttamente sulla causa della patologia. Tuttavia, il percorso per arrivare alla sperimentazione clinica è complesso e necessita di passaggi e tempi obbligati che si riassumono fondamentalmente in tre fasi.

1. Ottimizzazione della strategia terapeutica: completare gli studi preclinici per definire il migliore vettore virale e la più efficace via di somministrazione.

Gli esperimenti per raggiungere questo obiettivo sono già in corso nel nostro Laboratorio (Laboratorio di Cellule Staminali Neurali presso il Centro Dino Ferrari, PI Prof. Stefania Corti) e sostenuti da un finanziamento del Ministero della Salute, Bando Giovani Ricercatori assegnato alla Dott.ssa Nizzardo (GR-2016-02362377). Stiamo inoltre scrivendo insieme ai nostri partener americani (Nationwide Children’s Hospital, Columbus Ohio) un progetto da sottomettere a luglio al National Institute of Health (NIH, USA) per ottenere ulteriori finanziamenti al fine di valutare due nuovi costrutti adatti all’ applicazione clinica.

2. Tappe sperimentali obbligatorie da raggiungere per arrivare alla sperimentazione clinica.

Per avviare la sperimentazione sui pazienti ed avere l’approvazione dagli organi preposti alla vigilanza farmacologica è necessario eseguire una serie di esperimenti per dimostrare la sicurezza del trattamento. Questi consistono nella produzione di un vettore virale clinical grade, cioè utilizzabile e sicuro nell’uomo, e nell’esecuzione di studi specifici e definiti di tossicologia e di riposta immunitaria in modelli in vivo di piccola e grossa taglia. Fondi ancora da reperire.

3. Sperimentazione clinica vera e propria

Trial clinico di fase 1 in 6-12 pazienti SMARD1 (pianificata un’unica somministrazione intratecale nel liquido cefalorachidiano mediante puntura lombare). Fondi ancora da reperire.

Situazione attuale

Il nostro laboratorio è attivamente impegnato nell’esecuzione degli esperimenti inerenti lo step 1, mentre per le altre due fasi è in corso una collaborazione con il Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, dove è stata ideata e sperimentata per la prima volta la terapia genica per la SMA, recentemente approvata come terapia dal FDA. Il laboratorio della Prof. Kathrin Meyer è interessato a lavorare in sinergia con il nostro gruppo, data la nostra consolidata esperienza nel settore, per applicare alla SMARD1 la stessa strategia terapeutica adottata per la SMA, obbiettivo per il quale è necessaria la raccolta di fondi. Questa collaborazione è essenziale per raggiungere l’obbiettivo finale dello studio clinico data la competenza del laboratorio USA nella produzione e validazione dei vettori AAV9 in ambito clinico. A tale scopo è utile la raccolta fondi anche di associazioni con sede negli USA. In questo momento, in modo contemporaneo e complementare, un’associazione italiana (Associazione Family’s SMARD la Dolce Federica Onlus) e un’associazione USA (SMASHSMARD1), insieme a diverse famiglie di pazienti italiani e di tutto il mondo, sono attivamente impegnate nella raccolta di fondi per supportare il progetto. Entrambe le associazioni menzionate hanno attivato un’attività di fundraising tramite social network tra cui Facebook. Il nostro gruppo di ricerca e quello della Prof. Meyer sono impegnati a far in modo che il progetto proceda in modo continuo attraverso le diverse fasi verso l’obbiettivo finale di un’applicazione clinica della terapia genica per la SMARD1.

Sostieni la Ricerca sulla SMARD1

Per arrivare alla sperimentazione clinica sulla  SMARD1 realizzando un primo studio  di fase 1-2, abbiamo bisogno di un aiuto corale per sostenere i costi della ricerca relativi agli esperimenti descritti. nel progetto.

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